Родился в деревне Панино Салтыковской волости Московской губернии 20 августа 1886 г. в благочестивой и православной, крестьянской семье Григория и Елизаветы Гавриловны Зарубиных.

Всего у Зарубиных было четверо детей: Сергей, Ольга, Елизавета и Савва. Сергей был старшим. После рождения младшего сына Саввы отец ушел в Москву на заработки и не вернулся (судя по всему, умер или трагически погиб). Воспитывать детей помогали родственники отца. Всю свою юность Сергей находился под непосредственным воздействием своего дяди по отцу – иеромонаха Саввы. В результате этого влияния, ко времени выхода на самостоятельную жизнь Сергей, как он писал впоследствии, будучи епископом, «полагал уже, что без Бога жить нельзя и жизни быть не может». На религиозные убеждения будущего исповедника, по его собственным словам, сильно повлияли также читанные им во множестве жития святых, их подвиги, мученичество, самоотверженность и храбрость ради Христа. Многие из них, будучи сверстниками молодого Сергея Зарубина, вызывали в нем сильнейшее желание подобно им жить и пострадать за правду, за веру в Бога.

Немалое влияние оказала на Сергея и его тетя, также занимавшаяся его воспитанием. Она была единоверкой, и от нее будущий исповедник усвоил любовь старообрядческой форме богослужения единоверцев, к их «молениям, поступкам и всему внешне красивому укладу», настолько, что впоследствии епископ Синезий писал: «Моя постоянная тяга к ним, как к цельным и крепким натурам по духу, была постоянна». Любовь к старообрядческой форме православного богослужения, как писал впоследствии владыка Синезий, «скреплялась и прививаемою нам преподавателями искусств любовью к старине, к ея музейности, к исторической ценности…».

Окончил художественное училище. 1906-17 был преподавателем Ремесленного училища в г.Иркутске. В 1917 рукоположен во священника (служил в Омске, Тюмени, Иркутске, Уразове). В середине 20-х становится архимандритом Спасо-Голутвинского монастыря. В ноябре 1922 г. осуждается за «контрреволюционную агитацию», однако вскоре освобождается.

13.06.1926 - хиротонисан в епископа Острогожского, викария Воронежской епархии; дек. 1926 - еп. Колымский, викарий Якутской епархии. 1927-1928 - еп. Якутский и Вилюйский. С 1928 года – епископ Ижевский и Воткинский.

После «декларации» митр. Сергия находится в оппозиции к нему. 1929 - убыл в Москву. В 1930 году уходит на покой и живет в Ижевске, не скрывая своего несогласия с митр. Сергием и отхода от него. Преданный митр. Сергием «суду» и «запрещенный» (в связи с отходом от него), он продолжает служить в Ижевской Успенской церкви, не считаясь и с сергианским епископом. Примкнул к «викторианской» группе непоминающих.

«По мере того, как митр. Сергий, опираясь на советскую власть, теснит непризнающих его, еп. Синезий уходит в катакомбы. Он принимает вид странника. Ходит по «Святой» когда-то Руси, а теперь падшей, многогрешной, — в лаптях, подпоясан веревкой, волосы и борода торчат клочьями, на спине котомка… Кто бы подумал, что это — архиерей?! Он научал и поучал православных христиан, в этих трудных условиях, пути ко спасению. Говорил и о молитве Иисусовой как удобному и необходимому деланию…»

Говорил и о внешних условиях Церкви гонимой:

Господь даровал ему дар ясновидения. Но он прикрывал его юродством. Предсказанное сбывалось иногда через много лет. Так одной монахине он дал детские пеленки.

Она возмущалась:
– Что это такое?!
А он ответил:
– Пригодится!
Через десять лет она попала в лагерь... И пеленки действительно «пригодились».

По поводу его Христа ради юродства, не понимая этого подвига, смеялись над ним. Даже один из сергианских митрополитов – Мануил Лемешевский – отметил эту «странность»...

Существую воспоминания, что он мог говорить проповеди по два-три часа, не замечая того, был ли народ в храме или нет.

Арестован 24 мая 1931 года по обвинению в руководстве Удмуртским филиалом Истинно Православной Церкви: «являлся руководителем Удмуртского филиала контрреволюционной церковно-монархической организации ИПЦ — проводил к/р деятельность среди населения Нижкрая по заданиям этой организации». 26 января 1932 года приговорен к 10 годам лагерного заключения. С марта 1932 года – в заключении в Белбалтлаге. Обвинен в контрреволюционной агитации среди заключенных, по постановлению «тройки» НКВД Карельской АССР (от 20 сентября 1937 года) приговорен к высшей мере наказания.